Von Hippel-Lindau syndrome(VHL綜合征，林島綜合征，視網(wǎng)膜和中樞神經(jīng)血管母細(xì)胞瘤病)是一組多發(fā)的、多器官的良、惡性腫瘤征候群，涉及腦、脊髓、視網(wǎng)膜、胰腺、腎臟、腎上腺和附睪等器官。現(xiàn)報(bào)道我科近年收治的2例伴有泌尿系腫瘤的VHL綜合征，并結(jié)合文獻(xiàn)討論其發(fā)病機(jī)理、病變特點(diǎn)和診療措施。

　　1　臨床資料

　　病例1，男，17歲。因四肢厥冷6個(gè)月，惡心嘔吐4個(gè)月，視物模糊3個(gè)月入院。無(wú)家族遺傳史。查體：Bp 27/21 kPa，心率108次/min，雙眼底視乳頭邊界不清，左眼底出血，咽反射遲鈍，吞咽困難，嗆咳。實(shí)驗(yàn)室檢查：尿中3-甲基-4-羥基扁桃酸(VMA)陰性，血去甲腎上腺素12 255 pg/L(正常值15～475 pg/L)，血腎上腺素正常。腹部CT示：兩側(cè)腎上腺腫塊，肝、膽、胰、脾及兩側(cè)腎無(wú)異常。頭顱MRI示小腦下蚓部腫瘤。于1997年12月18日行顱內(nèi)腫瘤切除術(shù)，1998年1月5日行雙側(cè)腎上腺腫瘤切除術(shù)。病理檢查分別為：延髓血管母細(xì)胞瘤，兩側(cè)腎上腺嗜鉻細(xì)胞瘤。術(shù)后恢復(fù)好，血壓降至正常，出院隨訪。

　　病例2，女性，43歲。因無(wú)痛性全程肉眼血尿1個(gè)月入院。1998年5月因腰骶部不適經(jīng)MRI診斷為骶椎管腫瘤而在我院行手術(shù)切除，病理檢查為：椎管內(nèi)血管母細(xì)胞瘤。無(wú)家族遺傳病史。體檢：血壓、心率正常，眼底檢查正常。KUB+IVP示：右腎上盞杯充盈不佳。CT示：右腎上極低密度占位，邊界不清，右肝囊腫，胰腺蜂窩狀囊性占位，以體、尾部為甚。于2000年3月2日行剖腹探查、右腎癌根治術(shù)。術(shù)中見(jiàn)右腎腫瘤位于腎上極，約5 cm×5 cm×6 cm大小，侵犯腎盂；胰腺遍布0.3 cm×0.5 cm的囊腫。腎血管和下腔靜脈旁淋巴結(jié)無(wú)腫大。病理檢查為：腎透明細(xì)胞癌。術(shù)后恢復(fù)好，出院隨診。

　　2　討論

　　Von Hippel于1895年首先報(bào)道了家族性視網(wǎng)膜血管瘤病，此后1926年Lindau又報(bào)道了家族性視網(wǎng)膜血管瘤同時(shí)伴小腦及腹腔臟器病變的病例，而被稱(chēng)為Von Hippel-Lindau綜合征［1］。其表現(xiàn)為一系列的病變，基本組成分為兩部分：①視網(wǎng)膜、腦干、小腦或脊髓的血管母細(xì)胞瘤；②腹腔臟器病變(嗜鉻細(xì)胞瘤、腎囊腫或腎細(xì)胞癌、胰腺囊腫等)。

　　不同病變的組合其臨床表現(xiàn)不相同。VHL綜合征是根據(jù)視網(wǎng)膜和中樞神經(jīng)系統(tǒng)兩個(gè)以上不同部位的血管母細(xì)胞瘤或一個(gè)血管母細(xì)胞瘤伴有腹腔器官的病變而作出臨床診斷。腹臟器官兩個(gè)以上的病變或有家族史的患者有一個(gè)上述病變也要考慮該病的可能。診斷主要通過(guò)影像學(xué)檢查［2］和眼底檢查。不同年齡段的患者上述病變發(fā)生率是不同的。如嗜鉻細(xì)胞瘤常早發(fā)，而腎細(xì)胞癌很少在腦和眼底病變出現(xiàn)之前發(fā)生，但其后的發(fā)生率可高達(dá)70%。例1，17歲發(fā)生嗜鉻細(xì)胞瘤，例2，43歲出現(xiàn)腎癌的臨床癥狀也都符合上述規(guī)律。所以在臨床工作中已診斷或有上述病變懷疑是VHL綜合征的患者，應(yīng)該定期隨訪，常規(guī)行B超或CT檢查，以便早期發(fā)現(xiàn)病變。Solomon［3］臨床觀察到VHL綜合征的腎囊腫經(jīng)過(guò)3～7年有惡變?yōu)槟I癌的可能，所以腎囊腫應(yīng)視為細(xì)胞癌的前體給予嚴(yán)密觀察［2］。例2以往在當(dāng)?shù)蒯t(yī)院診斷為腎囊腫，未予重視給予隨訪而延誤了治療。

　　VHL綜合征患者平均壽命不超過(guò)49歲。其主要死亡原因是中樞神經(jīng)系統(tǒng)血管母細(xì)胞瘤破裂出血、腎細(xì)胞癌和嗜鉻細(xì)胞引起的惡性高血壓。中樞神經(jīng)病變根據(jù)部位行手術(shù)或X刀、伽瑪?shù)吨委煛Ｊ茹t細(xì)胞瘤應(yīng)手術(shù)切除。腎細(xì)胞癌的治療與散發(fā)性腎細(xì)胞癌有所不同，由于前者常為雙側(cè)多發(fā)，腫瘤生長(zhǎng)較慢，轉(zhuǎn)移較晚，故即使為單側(cè)腎癌，也應(yīng)盡量行保留腎單位的腫瘤切除手術(shù)，因?yàn)閷?duì)側(cè)也有在今后發(fā)生腎腫瘤的可能。多年臨床觀察發(fā)現(xiàn)，雙側(cè)全腎切除會(huì)誘發(fā)或加快其它部位的VHL腫瘤的生長(zhǎng)，主要認(rèn)為是由于移植術(shù)后的免疫抑制治療和應(yīng)用透析的結(jié)果。例2因?yàn)槟[瘤已侵犯腎盂，故僅能行腎癌根治術(shù)，這更說(shuō)明了加強(qiáng)隨訪和早期發(fā)現(xiàn)腎腫瘤的重要性。VHL綜合征患者偶見(jiàn)有胰腺囊腫，遍布整個(gè)胰腺的小囊腫為其特征，如例2的表現(xiàn)。胰腺囊腫無(wú)惡變傾向，應(yīng)不予處理。

　　目前認(rèn)為VHL綜合征是由VHL基因的突變引起［4］。VHL基因是一個(gè)抑癌基因，位于染色體3 P25區(qū)，編碼含有214氨基酸，分子量為30 ku的細(xì)胞蛋白。VHL編碼的蛋白參與構(gòu)成一多蛋白復(fù)合體，可以負(fù)性調(diào)節(jié)低氧誘導(dǎo)的如血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF) mRNA表達(dá)［5］。VHL基因突變可造成該蛋白功能喪失，VEGF表達(dá)升高而發(fā)生富含血管的血管母細(xì)胞瘤。VHL基因突變?cè)谄渌�腫瘤發(fā)生中的機(jī)制尚未弄清。目前知道VHL基因不同位點(diǎn)的突變類(lèi)型或稱(chēng)基因類(lèi)型導(dǎo)致疾病的不同表現(xiàn)型［6］，新生血管生成是腫瘤發(fā)生、發(fā)展的必要條件，散發(fā)腎細(xì)胞癌中也有70%發(fā)生VHL基因突變或高甲基化抑制。VHL基因突變的人群攜帶率估計(jì)為3/10萬(wàn)左右，外顯率接近100%。其遺傳特征為常染色體顯性方式，子女有50%機(jī)率發(fā)病，故對(duì)其子女也應(yīng)嚴(yán)密隨訪。

　　VHL綜合征在泌尿外科工作中時(shí)常遇到，認(rèn)識(shí)這一疾病的特征有助于正確診斷和處理這類(lèi)患者。

　　參考文獻(xiàn)

　　1，Willian A H,Vemon W,Roswell E.Von Hippel-Lindau Disease. Arch Intern Med,1976,136(7):769

　　2，Hes F J, Feldberg M A. Von Hippel-Lindau disease: strategies in early detection (renal-,adrenal-,pancreatic masses).Eur Radiol, 1999,9(4):598

　　3，Solomon D,Schwarts A.Renal pathology in Von Hipp-el-Lindau disease.Hum Pathd,1988,19(9):1 072

　　4，Linehan W M,Lerman M I,Zbar B, et al.Identification of the Von Hippel-Lindau (VHL) gene.JAMA,1995,273(7):564

　　5，Siemeiter G,Weindel K,Mohrs K,et al.Reversion of deregulated expression of vascular endothelial growth factor in human renal carcinoma cells by von Hippel-Lindau tumor suppressor protein.Cancer Res,1996,56(10):2 299

　　6，F(xiàn)riedrich C A.Von Hippel-Lindau syndrome:A pleo-morphic condition.Cancer, 1999,86(11 Suppl):2 478