長期以來，松果腺一直被認(rèn)為是視覺系統(tǒng)的一個退化器官，自1958年Lerner從牛的松果腺提取物中分離出一種能使蛙皮膚褪色的物質(zhì)，并命名為褪黑素(melatonin,MT)后，松果腺的功能才重新引起人們的興趣。40年來，有關(guān)松果腺的研究成指數(shù)增加。MT除具有抑制性腺、甲狀腺、腎上腺功能及鎮(zhèn)靜、鎮(zhèn)痛等作用外［1］，近年還發(fā)現(xiàn)，它與炎癥免疫過程密切相關(guān)，參與神經(jīng)-內(nèi)分泌-免疫網(wǎng)絡(luò)的調(diào)節(jié)作用，并且是炎癥免疫的高位調(diào)節(jié)點(diǎn)之一［2］。可以說，體內(nèi)眾多器官系統(tǒng)均受到這個內(nèi)分泌器官的調(diào)節(jié)和影響。腎臟是機(jī)體內(nèi)重要器官之一，具有排泄、調(diào)節(jié)和內(nèi)分泌功能。臨床上，各種原因所導(dǎo)致的腎損害極為常見。目前，常見腎損害之一的腎小球腎炎，其病因和發(fā)病機(jī)理尚未明了，亟待深入研究［3］。晚近，有人注意到［4～11］，MT與腎功能和腎臟疾病間具有較多的聯(lián)系，我們從這方面的進(jìn)展做一綜述。

　　一、褪黑素與腎小球功能

　　Lang等［4］于1981年首次提出了MT和腎臟的直接聯(lián)系，他的實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明大鼠腎組織內(nèi)可能存在MT受體。隨后，有作者報(bào)道［5］，松果腺切除可誘導(dǎo)大鼠高血壓，此時大鼠血漿MT水平降低，腎素水平增加，外源性補(bǔ)給MT則可逆轉(zhuǎn)高血壓，并使得血漿腎素水平下降；另外應(yīng)用MT治療原發(fā)性高血壓患者，可降低患者血壓［6］。這些結(jié)果都表明了MT對血壓具有調(diào)節(jié)作用。

　　MT和腎小球功能直接聯(lián)系的實(shí)驗(yàn)是血漿MT水平變化可影響動物的腎小球?yàn)V過率(GFR)。有人發(fā)現(xiàn)，澳大利亞母羊GFR夏天比冬天高2～2.5倍，但巴基斯坦母羊的情形則與之相反。這些現(xiàn)象提示，季節(jié)和光照時間的差異可影響動物的GFR。眾所周知，松果腺M(fèi)T的分泌有明顯的節(jié)律性，且受季節(jié)、光照時間等因素的影響。例如，一天之中，血漿MT水平晝低夜高，且午夜時有一峰值；一年之中，夏天光照時間長，血MT水平低，冬天光照時間短，故血漿MT水平高。為了證實(shí)血MT水平的變化和GFR之間的聯(lián)系，日本學(xué)者Tsuda等［7］進(jìn)行了深入研究，得出了以下結(jié)果：(1)東京的母羊，夏天(6～8月)的GFR顯著高于冬天，相應(yīng)的母羊在夏天血MT水平明顯低于冬天；(2)在20℃時，依光照時間不同將動物分為三組，即明暗之比為24h∶0h、12h∶12h和0h∶24h組，持續(xù)時間均為1周，結(jié)果0h∶24h組GFR顯著低于其它兩組，此組的血MT水平亦最高；(3)更進(jìn)一步，給三組大鼠連續(xù)靜脈輸注MT(20μg/h，每天16小時,共7天)，在24h∶0h組，其GFR顯著低于未輸注組，但0h∶24h組，輸注組與未輸注組GFR相近。這些研究證實(shí)了血MT水平的變化在不同季節(jié)、光照周期時誘發(fā)GFR改變中起了重要作用，但血MT濃度增加引起GFR降低的機(jī)理目前尚不清楚。

　　二、褪黑素與腎小管功能

　　正常人夜間鈉、鉀、氯和尿酸的排泄量僅為白天的50%，而松果腺M(fèi)T的分泌節(jié)律是夜間顯著高于白天。以豚鼠為例［12］，午夜時血清MT為72.05±8.61pmol/L(n=15)，中午時血清MT為50.34±5.64pmol/L(n=20)，故推測MT濃度的改變可能是影響尿產(chǎn)物節(jié)律改變的原因之一。進(jìn)一步，Richardson等［13］給敘利亞倉鼠皮下注射MT以觀察其對水鹽代謝的影響。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，給藥組倉鼠攝水量增加，尿鈉、鉀濃度降低，其時血漿抗利尿激素(ADH)較給藥前下降99%，有趣的是垂體后葉ADH含量卻顯著增加。然亦有相反的報(bào)道，Karppanen等發(fā)現(xiàn)切除大鼠松果腺后，盡管大鼠攝水量和尿量增加，但尿鈉、鉀排泄量降低。這些相互矛盾的結(jié)果可能源于動物種類差異和(或)實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)的不同。

　　腎臟和其它幾種激素共同調(diào)節(jié)血液中多種離子的水平，其中腎小管的重吸收和分泌起主導(dǎo)作用。實(shí)驗(yàn)證實(shí)，MT可調(diào)節(jié)血液中陽離子的水平［14］。持續(xù)光照(功能性松果腺切除)大鼠，可改變血鈉水平，增加血鈣、鎂和鋅水平；給予MT則降低血清鎂、鈣和鋅水平，不改變血鉀、氯水平。MT如何影響血清離子水平和腎小管功能，目前仍不清楚，可能的機(jī)理是：(1)MT直接作用于下丘腦視上核和室旁核，抑制ADH分泌和(或)合成；(2)腎組織中存在MT受體，再經(jīng)一系列受體后效應(yīng)發(fā)揮其生物學(xué)作用。

　　三、褪黑素與慢性腎功能衰竭

　　慢性腎功能衰竭(CRF)患者常表現(xiàn)各種內(nèi)分泌紊亂和下丘腦-垂體軸功能抑制，如甲狀腺功能異常、生長發(fā)育遲緩、性功能減退和胰島素抵抗等。另外，終末期腎臟疾病患者多伴有睡眠障礙、智力減退、自殺傾向以及細(xì)胞免疫功能減弱。所有這些臨床和生化改變，與MT平衡失調(diào)所引起的結(jié)果非常相似。事實(shí)上，已有實(shí)驗(yàn)結(jié)果證實(shí)了兩者間的聯(lián)系。南非醫(yī)生Viljoen等［9］檢測了110例不同CRF患者明相(上午7∶00～8∶00)血漿MT水平，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，接受內(nèi)科保守治療和血液凈化治療的所有CRF患者，其明相血漿MT水平明顯增加，為正常人2倍以上，且與病人的內(nèi)生肌酐清除率呈負(fù)相關(guān)。作者推測血漿MT水平增加主要是由于腎臟的清除功能減退，腎移植成功后，則MT水平下降；進(jìn)一步研究CRF患者暗相的MT分泌節(jié)律發(fā)現(xiàn)，所有血透患者和大部分腎移植后患者其午夜時峰值缺如，可能的原因是夜間氮乙酰轉(zhuǎn)移酶(NAT)活性降低，后者是松果腺內(nèi)MT合成限速酶。但Vaziri等［10，11］的結(jié)果則與Viljoen等的報(bào)道相抵觸。他們研究了11個長期維持性血透患者明相血漿MT在血透前后的變化。結(jié)果表明，CRF患者在透析前(上午6∶00)和透析后(9∶00)其血清MT水平與正常人相比無顯著性差異。為了深入研究CRF時MT的代謝異常，他們觀察了促紅細(xì)胞生成素(EPO)對慢性腎衰大鼠MT分泌節(jié)律的影響。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，腎衰大鼠明相血清MT水平和暗相血清MT峰值水平及松果腺M(fèi)T含量均明顯降低，給予EPO治療后，在貧血糾正的同時，可部分糾正上述指標(biāo)。CFR時MT水平和節(jié)律異常的病理生理機(jī)制和此時MT補(bǔ)充的潛在價值尚需進(jìn)一步研究。

　　四、褪黑素對腎損害的保護(hù)作用

　　迄今為止，有關(guān)MT保護(hù)腎損害的報(bào)道甚少，Daniels等［15］研究MT是否能阻止四氯化碳誘導(dǎo)大鼠肝脂質(zhì)過氧化損害時發(fā)現(xiàn)，給予大鼠腹腔內(nèi)注射四氯化碳(5mg/kg)前30分鐘和注射后60分鐘，分別腹腔內(nèi)給予MT(10mg)，結(jié)果同未注射組相比，腎組織內(nèi)脂質(zhì)過氧化水平明顯降低，表明MT可能具有較強(qiáng)的清除自由基能力。事實(shí)上，MT的抗氧化作用、并作為一種新的自由基清除劑已經(jīng)得到肯定［16～20］。

　　特殊的微病毒持續(xù)感染可誘發(fā)動物高丙球蛋白血癥，免疫復(fù)合物沉積于腎、肝、肺和血管壁，導(dǎo)致多臟器損害，稱之為Aleutian disease(AD)。各種類型的水貂均易染此病，且患AD病的水貂死亡率甚高。給某些野生型和半野生型水貂預(yù)防性應(yīng)用MT后，可使水貂的感染率降低；即使部分動物感染了AD，其肝、腎、肺損害程度亦明顯減輕，感染后的死亡率下降［8］。這一保護(hù)作用的機(jī)制目前尚不清楚，可能與MT的清除自由基、調(diào)節(jié)機(jī)體免疫功能等有關(guān)。

　　五、松果腺褪黑素影響腎臟機(jī)能機(jī)制的研究

　　1.腎組織內(nèi)褪黑素受體：過去的數(shù)十年內(nèi)，有關(guān)MT的研究多局限于功能水平；直到Vakkuri等成功地合成了2-碘褪黑素，繼之合成碘標(biāo)褪黑素(2-125I Iodomelatonin)后，使得人們轉(zhuǎn)而研究MT的作用部位［21～23］ 。碘標(biāo)褪黑素與最初使用的氚標(biāo)褪黑素(3H-melatonin)相比，具有比放射活性高、特異性強(qiáng)、敏感度高的優(yōu)點(diǎn)，兩者的比放射活性分別為2200和2220MBq/mmol，最低可檢出MT結(jié)合位點(diǎn)數(shù)量分別為0.1fmol/mg蛋白和0.1pmol/mg蛋白。因此使用碘標(biāo)MT后，相繼在鳥類、哺乳類動物和人類的中樞神經(jīng)系統(tǒng)如腦、垂體和視網(wǎng)膜等部位發(fā)現(xiàn)了MT結(jié)合位點(diǎn)。隨后又在外周組織如免疫系統(tǒng)、生殖系統(tǒng)、腸道、血管等部位證實(shí)了它的存在［24］。

　　前已述及，MT與腎臟的病理和生理過程密切相關(guān)。MT的中樞和外周結(jié)合位點(diǎn)的存在，使人們考慮到腎組織內(nèi)可能存在MT結(jié)合位點(diǎn)。事實(shí)上，近年來，Song等［12，23，24］先后在雞、鴨、豚鼠等腎組織內(nèi)發(fā)現(xiàn)了MT結(jié)合位點(diǎn)，且位點(diǎn)與配體的結(jié)合具有飽和性、時間依賴性、特異性和可逆性等特點(diǎn)。按最大位點(diǎn)結(jié)合數(shù)量的多少順序排列為鴨、雞和豚鼠。以鴨腎結(jié)合位點(diǎn)的研究為例，體外結(jié)合試驗(yàn)表明，碘標(biāo)MT與鴨腎結(jié)合位點(diǎn)的結(jié)合可穩(wěn)定2～3小時。結(jié)合后2小時，加入非標(biāo)記MT可以使碘標(biāo)MT與位點(diǎn)分離，分離速度與結(jié)合速度相同。飽和性研究證實(shí)，配體與位點(diǎn)結(jié)合的Kd值為44.6±4.4pmol/L，Bmax值為6.43±0.60fmol/mg蛋白。藥理學(xué)試驗(yàn)表明，MT、2-碘褪黑素、6-氯褪黑素、6-羥基-5-羥色胺及氮乙酰-5-羥色胺均可抑制碘標(biāo)MT與其位點(diǎn)的結(jié)合。這些特點(diǎn)符合受體的基本特性。有趣的是鴨和雞腎MT結(jié)合位點(diǎn)的數(shù)量明相時顯著高于暗相。這與一些文獻(xiàn)報(bào)道的中樞MT結(jié)合位點(diǎn)的晝夜變化相一致，但與MT分泌的晝夜節(jié)律正好相反。這種受體數(shù)量的變化是由MT分泌波動引起抑或受組織細(xì)胞本身改變影響尚待進(jìn)一步探討。另外，與鳥類截然不同的是哺乳類動物豚鼠腎組織MT結(jié)合位點(diǎn)的數(shù)量無晝夜時相的變化。這一差異的原因可能是源于不同的種族和(或)不同的受體類型，亦需深入研究。

　　Song等［12］研究豚鼠腎內(nèi)碘標(biāo)MT受體分布時發(fā)現(xiàn)，89.7%MT受體位于腎皮質(zhì)，10.3%位于髓質(zhì)，亦即腎內(nèi)MT受體呈不均一性，皮質(zhì)遠(yuǎn)遠(yuǎn)大于髓質(zhì)，前者為后者8倍以上；腎組織MT受體分布的亞細(xì)胞水平研究顯示：細(xì)胞核占59.3%、線粒體占22.3%、微粒體占18.3%、胞漿內(nèi)則未發(fā)現(xiàn)MT受體。類似的發(fā)現(xiàn)亦見于兔和人胚胎腎組織［25，26］。這種不均一分布的生理意義目前尚不清楚，Pang等認(rèn)為一個可能的意義是影響腎素分泌，進(jìn)而調(diào)節(jié)腎小球及腎小管功能。

　　Dubocovich等［21］根據(jù)MT受體與配體結(jié)合的親和力和藥理學(xué)特性的不同，將哺乳類動物腦組織的MT受體分為兩種類型，一種是高親和力受體(ML-1)，另一種是低親和力受體(ML-2)。Pang等［27］則認(rèn)為，鳥類和哺乳類動物腎組織內(nèi)的MT受體為ML-1型。進(jìn)一步研究［21，24］5-氧-3-硫三磷酸鳥苷(GTPrS)對腎組織內(nèi)碘標(biāo)MT受體的影響時發(fā)現(xiàn)，MT受體與G蛋白偶聯(lián)，cGMP可能是MT受體的第二信使，并且依照不同動物腎內(nèi)MT受體對GTRrS的不同反應(yīng)分為三個亞型，影響MT與配體結(jié)合Kd值者為ML-1α亞型，影響B(tài)max者為ML-1β亞型，對兩者都影響則為ML-1γ亞型。據(jù)此，雞腎內(nèi)MT受體為ML-1γ亞型，豚鼠腎組織和人胚胎腎HEK293細(xì)胞表面為ML-1α亞型。最近，Song等［260］已克隆出豚鼠腎內(nèi)MT受體，其本質(zhì)是一種分子量為37000的蛋白質(zhì)，定位于腎皮質(zhì)近端小管外膜，與血漿G蛋白偶聯(lián)，同腦組織內(nèi)的MT受體本質(zhì)相同。

　　總而言之，進(jìn)一步研究MT受體的病理生理作用，MT受體的詳盡細(xì)胞內(nèi)信號傳遞系統(tǒng)，不同環(huán)境條件下MT受體的調(diào)節(jié)將是未來MT受體研究的方向。

　　2.褪黑素的抗自由基作用：腎損害的自由基學(xué)說認(rèn)為，各種致病因素作用于腎組織，使其產(chǎn)生反應(yīng)性氧化代謝產(chǎn)物，如超氧化陰離子(O2-)、過氧化氫(H2O2)和一氧化氮(NO)等。這些反應(yīng)性氧化代謝產(chǎn)物是腎損害的重要介質(zhì)。正常腎組織具有抗氧化防御系統(tǒng)，能清除或中和反應(yīng)性氧化代謝產(chǎn)物。當(dāng)反應(yīng)性氧化代謝產(chǎn)物產(chǎn)生過多，超越組織細(xì)胞清除能力時，它將成為一種致病介質(zhì)。這些介質(zhì)可直接或間接毀損細(xì)胞膜結(jié)構(gòu)，導(dǎo)致溶酶體釋放，細(xì)胞死亡；抑或增加DNA突變，引起功能性蛋白質(zhì)合成誤差，從而形成各種急性或慢性腎損害。

　　MT本身具有強(qiáng)大的清除自由基作用［16～20］。Poeggeler證實(shí)［20］，MT是一種OH-自由基清除劑，其清除能力是谷胱甘肽的4倍，甘露醇的14倍。Pieri［25］比較了MT與維生素E的清除自由基能力，發(fā)現(xiàn)MT清除H2O2的能力是維生素E的2倍，是迄今為止最有效的親脂性抗氧化劑。除上述體外實(shí)驗(yàn)外，一些體內(nèi)實(shí)驗(yàn)亦證實(shí)了MT的抗氧化作用。Chen(1994)給動物應(yīng)用MT，可清除自由基，從而逆轉(zhuǎn)由自由基增多所導(dǎo)致的心肌膜Ca2+泵活性降低。谷胱甘肽合成抑制劑可誘導(dǎo)新生大鼠白內(nèi)障，Abe等(1994)給大鼠注射MT可清除自由基，防止了新生大鼠白內(nèi)障形成。

　　進(jìn)一步研究MT及其衍生物的結(jié)構(gòu)發(fā)現(xiàn)，MT的結(jié)構(gòu)與其抗氧化作用關(guān)系密切。Tan等的實(shí)驗(yàn)顯示，MT清除自由基作用依賴于吲哚環(huán)上5位甲氧基，其側(cè)鏈上的乙酰基具有協(xié)同作用。作為細(xì)胞內(nèi)自由基清除劑，MT的高親脂性和部分親水性，使其易于通過細(xì)胞膜，并進(jìn)一步穿過胞漿進(jìn)入細(xì)胞核，更好地發(fā)揮抗氧化作用。MT抗自由基作用的機(jī)制，目前仍不清楚。多數(shù)學(xué)者認(rèn)為，MT可直接清除自由基；其次，MT與其受體結(jié)合，引起細(xì)胞內(nèi)特異性酶改變，進(jìn)而清除自由基；另外，MT尚可通過不同途徑減少多種氧自由基的合成。Pablos等［20］給予雞和大鼠MT，測定各器官谷胱甘肽過氧化物酶活性，其活性在腎、肝、肺及腦中分別升高37%～300%，揭示MT可以激活過氧化物酶類，使其催化H2O2等過氧化物的活性增加，降低了機(jī)體細(xì)胞內(nèi)的H2O2水平，抑制自由基的產(chǎn)生。

　　前已述及 ，Ellis和Daniels等［8，15］亦觀察到MT可通過清除自由基而保護(hù)腎損害；晚近，更有直接的實(shí)驗(yàn)證實(shí)了MT在體外和體內(nèi)均具有抗肝、腎的脂質(zhì)過氧化作用。然其確切機(jī)理尚待進(jìn)一步探討。

　　3.褪黑素調(diào)節(jié)炎癥免疫反應(yīng)：腎損害的免疫學(xué)說認(rèn)為，各種內(nèi)源性和外源性抗原可啟動機(jī)體特異性的免疫應(yīng)答過程，并識別腎組織細(xì)胞，激活多種炎性細(xì)胞，使其釋放各種淋巴因子和炎性介質(zhì)，如前列腺素、內(nèi)源性阿片肽、血小板源性凝血因子、活性氧自由基等等，從而導(dǎo)致多種免疫性腎損害。

　　MT與機(jī)體免疫功能密切相關(guān)。1981年，Manestroni發(fā)現(xiàn)，實(shí)驗(yàn)性抑制松果腺功能，可導(dǎo)致小鼠體液和細(xì)胞免疫功能減退；外源性補(bǔ)給MT則可糾正之。深入研究發(fā)現(xiàn)，MT參與神經(jīng)-內(nèi)分泌-免疫網(wǎng)絡(luò)的調(diào)控，從不同層次對免疫應(yīng)答發(fā)揮上調(diào)作用。首先，MT可在整體水平影響炎癥免疫反應(yīng)。在胚胎期和新生期，松果腺是中樞免疫系統(tǒng)的組成部分；成年期，機(jī)體內(nèi)存在松果腺-胸腺軸，控制著外周免疫器官的發(fā)育和成熟。實(shí)驗(yàn)還證實(shí)，MT可拮抗動物的各種急慢性炎癥反應(yīng)。其次，MT可在細(xì)胞及分子水平影響炎癥免疫反應(yīng)。例如它可作用于抗原激活的T淋巴細(xì)胞，進(jìn)而促進(jìn)抗體生成；增加血中CD 4/CD 8比例；增強(qiáng)NK細(xì)胞的吞噬功能；促進(jìn)巨噬細(xì)胞分泌IL-1；參與血小板源性凝血過程等等。

　　目前認(rèn)為，MT調(diào)節(jié)炎癥免疫的機(jī)制主要包括以下幾個方面：(1)機(jī)體內(nèi)淋巴細(xì)胞表面有MT受體，MT可與之形成穩(wěn)定的、可逆的、可飽和性的結(jié)合，經(jīng)過一定的信號傳遞，再發(fā)揮其生物學(xué)效應(yīng)；(2)MT本身是一種環(huán)氧酶抑制劑，使前列腺素生成減少，炎癥免疫功能下降；(3)MT可作用于輔助性T細(xì)胞，使之釋放內(nèi)源性阿片肽，繼而發(fā)揮免疫增強(qiáng)作用［1］；(4)下丘腦、垂體水平有特異性的、高親和力的MT受體，MT與之結(jié)合后，可阻止ACTH生成，抑制腎上腺功能，即松果腺M(fèi)T可通過下丘腦-垂體-腎上腺軸系統(tǒng)(HPAA)參與神經(jīng)-內(nèi)分泌-免疫調(diào)節(jié)。因此，MT除直接作用于炎癥免疫細(xì)胞外，還可通過HPAA軸影響炎癥免疫反應(yīng)，故松果腺是炎癥免疫的高位調(diào)節(jié)點(diǎn)之一。

　　六、展望

　　腎臟主司生成和排泄尿液功能，同時也具有調(diào)節(jié)水電解質(zhì)平衡和一系列內(nèi)分泌功能，對維持機(jī)體內(nèi)環(huán)境的穩(wěn)定起重要作用。臨床上，各種原因所導(dǎo)致的腎損害常表現(xiàn)為多系統(tǒng)機(jī)體功能紊亂。各種常見的慢性腎小球腎炎和其它慢性腎損害，其病變發(fā)展多呈進(jìn)行性、不可逆性，并逐步轉(zhuǎn)化為腎功能減退和慢性腎衰，嚴(yán)重危害人類的健康。至今尚未發(fā)現(xiàn)有效的保護(hù)劑防治這種進(jìn)行性腎損害。松果腺M(fèi)T是一種重要的神經(jīng)內(nèi)分泌激素，具有廣泛的生物學(xué)效應(yīng)，其靶器官不僅包括中樞神經(jīng)系統(tǒng)，而且包括幾乎所有外周器官和組織，如肝、腸、肺、心臟、血管和免疫系統(tǒng)等，腎臟亦是其靶器官之一。MT可降低正常母羊GFR；增加倉鼠水?dāng)z入量和尿量，改變血液和尿液中的離子濃度；在GRF患者和動物，可表現(xiàn)為MT夜間峰值缺如，白天MT水平改變，并與CRF的多種神經(jīng)內(nèi)分泌功能密切相關(guān)；在腎臟的過氧化損害和免疫損害中，MT可發(fā)揮較好的保護(hù)效應(yīng)。因此，松果體MT的研究勢必為我們防治腎損害提供了一條新途徑。

　　志謝　本文部分參考文獻(xiàn)由香港大學(xué)Pang SF教授饋贈，特此致謝。

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