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經過正規抗結核治療兩年后，結核依然未治愈，即痰菌檢查仍呈陽性，此類結核則稱為難治性肺結核。難治性肺結核需要分析原因后進行治療，若為耐藥性結核，需根據細菌培養鑒定，繼而根據藥敏試驗結果決定治療方案。 還有部分患者為敏感細菌引起，但經過正規抗癆治療，細菌還是無法消失，與病人本身體質有關。部分患者免疫力特別低下，如艾滋病合并結患者、糖尿病患者、自身免疫性疾病患者等，此類病人免疫功能特別低下，結核治療效果也較差，需結合全身支持治療方可控制結核。部分結核病人肺出現毀損，肺內出現瘢痕化、空洞、膿腫等，造成藥物無法進入病灶，治療也較困難，此類病人如果病灶比較局限，可通過手術治療。