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阿奇霉素常見不良反應包括腹痛、腹瀉、惡心、嘔吐等胃腸道反應，其發生率較紅霉素低；少見頭暈、頭痛、及發熱、皮疹、關節痛等過敏反應，少數患者可見一過性中性粒細胞減少、血清轉氨酶升高；嚴重不良反應包括角膜潰爛、重癥多形性紅斑、中毒性表皮剝脫性壞死、血管性水腫、過敏性休克、重癥肌無力。兒童患者還可出現貧血、發燒、面部水腫、咳嗽、咽炎、結膜炎等不良反應。另外，阿奇霉素會引起非敏感菌的二重感染。