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阿奇霉素的耐受性非常好，不良反應的發生率比較低，多為輕到中度的可逆性反應，一般都可以恢復，常見胃腸道反應包括腹瀉、惡心、腹痛、稀便、嘔吐等。阿奇霉素可引發皮膚反應，容易引起皮疹和瘙癢，還容易引起厭食、陰道炎、頭暈或者呼吸困難等不良反應。臨床中還觀察到＜1%的不良反應，比如消化不良、胃腸道脹氣、黏膜炎、口腔念珠菌病以及胃炎等，在神經系統方面容易引起頭痛和嗜睡，在過敏反應中容易引起支氣管痙攣。此外，還有比較少的味覺異常現象。 以下情況可能是阿奇霉素的不良反應，但是與阿奇霉素的相關性還不是很清楚： 1、過敏反應會引起關節痛、血管神經性水腫、蕁麻疹、光過敏； 2、心血管系統的心律不齊、室性心動過速； 3、胃腸道極少見的偽膜性腸炎； 4、泌尿生殖系統的急性腎衰； 5、造血系統容易引起血小板減少； 6、肝膽系統曾經有報道，阿奇霉素引起肝炎和膽汁淤積性黃疸，偶爾也會引起肝壞死和肝衰竭； 7、神經系統的攻擊性反應、神經質、焦躁不安等； 8、皮膚附屬組織有非常罕見的紅斑以及Stevens-Johnson綜合征，還有毒性表皮溶血性壞死等都有報道； 9、有報道大環內酯類抗生素容易損害患者聽力，引起耳鳴或者耳聾；據調查研究表明這種現象與患者持續大劑量使用有關，通過隨診發現大多患者的聽力都可以恢復。