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非結核分枝桿菌病主要存在于自然環境中，可通過呼吸道、胃腸道、皮膚等途徑吸入或接觸含有NTM的灰塵、水、土壤而致病，沒有人與人之間相互傳播的證據。大部分的NTM是腐物寄生菌，存在于自然環境中，如水、土壤、灰塵等。NTM還可持續生存于供水系統中，某些NTM如鳥胞內分枝桿菌、蟾蜍類分枝桿菌、偶然分枝桿菌和龜分枝桿菌，對消毒劑及重金屬耐受性使其生存于飲水系統中。這可能是醫院內感染的主要來源之一。NTM病以潮濕地帶多見。人和某些動物均可被感染，目前尚未發現動物傳染人，以及人與人之間傳播的證據。人類是NTM的主要致病對象，但NTM的致病率低，它是條件致病菌，故致病有很強的機會性。現在觀點普遍認為人可以從環境中感染NTM而致病。水和土壤是重要的傳播途徑。