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長期連續使用單硝酸異山梨酯片，患者可能出現耐藥性。單硝酸異山梨酯片的耐藥性，是指連續用藥后引起血流動力學、抗缺血效應迅速鈍化或消失。目前導致單硝酸異山梨酯片耐藥的機制，有較多假說，但若連續使用單硝酸異山梨酯片，沒有給藥間歇期，可導致藥物耐受，或使藥物療效降低。嚴重者可能在撤除硝酸酯類藥物治療后，心絞痛或心肌缺血程度較治療前加重。因此醫生通常會推薦使用間歇給藥法或偏心給藥法服藥，單硝酸異山梨酯片推薦用法是1天2次口服給藥，一般建議2次服藥間間隔7小時，需保證每天最后一次服藥的最晚服藥時間不應遲于晚飯時間。但每個患者對單硝酸異山梨酯片的反應性不同，心絞痛發病時間和發病情況也不同，需要在醫生指導下用藥，避免因耐藥性而自行停藥。