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巨幼細胞性貧血的發病原因主要是由于葉酸或者維生素B12缺乏導致。葉酸與維生素B12都是DNA合成過程中重要的輔酶，它們缺乏時會造成細胞DNA合成的障礙。 維生素B12缺乏的具體病因如下： 1、攝入減少，需要量增加：血液中維生素B12主要是以甲鈷胺的形式存在，一般飲食中的供給量已經遠遠超過需要量，平衡飲食者很少有營養性的攝入不足，因此單純因為食物中含量不足而導致的缺乏很少見，單純的攝入不足僅僅是建議長期嚴格的素食者；攝入不足，需要量增加，常見于妊娠、嬰幼兒、溶血性貧血、感染、甲抗、惡性腫瘤等； 2、食物蛋白中維生素B12釋放障礙：這是老年人維生素B12缺乏常見的原因，30%-35%有維生素B12儲備不足，主要原因與老年人萎縮性胃炎和胃酸缺乏有關；胃切除的患者胃酸分泌減少，幽門螺桿菌感染和因為胃酸缺乏導致小腸細菌過度生長，均可以加重維生素B12缺乏，長期服用較大劑量的H2受體拮抗藥和質子泵抑制劑，也能使胃酸分泌減少； 3、內因子缺乏：內因子是由胃壁細胞分泌的一種糖蛋白，萎縮性胃炎、胃大部切除、全胃切除、腐蝕性胃炎、自身免疫性破壞引起胃壁細胞數量減少、胃酸缺乏都可導致內因子缺乏； 4、小腸疾病：小腸疾病引起胰蛋白酶分泌不足，導致R蛋白降解障礙，熱帶、非熱帶口炎性腹瀉，克羅恩病、小腸淋巴瘤、硬皮病等都可影響小腸功能，導致吸收不良綜合征； 5、藥物誘發：藥物比如二甲雙胍、消膽胺、秋水仙、青霉素、氧化亞氮都可以引起B12的缺乏。 葉酸缺乏的病因如下： 1、攝入不足、需要量增加：可見于慢性溶血、骨髓增殖癥、惡性腫瘤、甲狀腺功能亢進和剝脫性皮炎等，孕婦葉酸缺乏可以增加嬰幼兒先天性缺乏發生的危險； 2、酗酒和慢性酒精性肝硬化； 3、腸道吸收不良； 4、藥物誘發：比如葉酸對抗藥甲氨蝶呤、乙胺嘧啶、甲氧芐啶都是二氫葉酸還原酶的抑制劑，影響四氫葉酸的合成，導致葉酸利用障礙； 5、遺傳因素。