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橫紋肌肉瘤是軟組織肉瘤中較常見的類型，由發育異常的早期肌肉細胞發展而來，通常由基因變異引起。目前研究證實，已知的基因變異情況只能解釋較少病例，多數病例仍然沒有明確的發病原因。橫紋肌肉瘤起源于橫紋肌母細胞，當橫紋肌母細胞分裂增殖過程中出現異常，可能發展成橫紋肌肉瘤。橫紋肌肉瘤是兒童軟組織肉瘤中最常見的一種惡性腫瘤的類型，可以發生于身體各個部位，最常見的是頭頸部、四肢、泌尿生殖器官等，可以分為胚胎型橫紋肌肉瘤、腺泡狀橫紋肌肉瘤、多形型或漸變型橫紋肌腫瘤。目前已知某些特定基因或染色體變異，與橫紋肌肉瘤的發病有關，如部分胚胎型的橫紋肌肉瘤存在11號染色體雜合缺失，部分腺泡狀的橫紋肌肉瘤中存在有染色體的移位，還有部分橫紋肌肉瘤與TP53基因突變有關。而部分遺傳疾病與先天性綜合征，也和橫紋肌肉瘤的發病風險增高有關，但是這些遺傳或先天風險十分罕見，不代表患有此類遺傳疾病一定會患橫紋肌肉瘤。