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快速耐藥性指在反復注射局麻藥之后，出現神經阻滯效能減弱、時效縮短，連續硬膜外阻滯時，甚至有縮小阻滯節段范圍的趨向。尤其當上次局麻藥消退的第一體征出現后15分鐘才追加局麻藥，則更易出現快速耐藥性。反復注藥的次數越多，就越易出現上述現象。有研究認為，若于患者恢復感覺的即時追加局麻藥，則局麻藥的用量可比上一次的劑量減少1/4-1/3，若延緩至患者的感覺恢復約1小時才追加局麻藥，則局麻藥的劑量比上次劑量增加1/4-1/3。出現快速耐藥性的原因如下： 1、注射部位的血管擴張與組織水腫使血管的攝取與分布進行性增加，并可阻礙藥物的彌散； 2、一般的市售局麻藥為鹽酸鹽，其pH值為4.0-6.0。注射部位的組織需要進行緩沖，以便達到生理范圍的pH值，使足夠的堿基通過神經膜。但局麻藥反復注射之后，組織的緩沖力大為減弱，以至于局麻藥離解為堿基的比例下降，因而影響到藥物的擴散。可見快速耐藥性的發生與局麻藥的離解常數直接相關。解離常數接近于7.0的局麻藥，如甲哌卡因更易于出現上述現象； 3、長時間保留導管所引起的局部組織反應，纖維蛋白沉淀甚至包繞于導管周圍，形成有礙于藥物擴散的屏障。