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四聯療法對于大部分患者沒有特殊危害，如果存在明確危害，不可能成為標準根除幽門螺桿菌治療方法。藥品說明書可提示會產生一定副作用，但相對發生概率較低，比較安全。抗生素應選擇合適劑量，藥物一般均會存在副作用，如服用克拉霉素出現口苦等，部分患者服用阿莫西林后，可能出現皮疹、藥疹等藥物過敏表現。此外，可選擇兼有殺滅幽門螺桿菌作用的鉍劑，服用鉍劑后，可能會出現大便顏色發黑，而且部分患者可出現大便次數增多，一天解3-4次，甚至7-8次大便，出現類似腹瀉癥狀。出現較嚴重不良反應，如服用后出現明顯不適，如藥疹、惡心、嘔吐等情況時，應停止服藥，但是大部分患者都可以耐受四聯療法。