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潰瘍性結腸炎病因尚不清楚，通常認為與遺傳因素，以及腸道內正常菌群的改變相關聯。正常人體腸道內存在較多細菌且數量龐大，成億計種類的細菌在腸道內被人體識別且不被攻擊。在一定遺傳背景下，即部分人的體質遺傳免疫方面的問題，再外加因素的影響，比如飲食、生活習慣，緊張、焦慮，藥物等刺激下，腸道細菌發生一定改變。此時腸道的免疫器官對腸道內正常的細菌不再識別，而對正常細菌產生攻擊，從而導致腸道炎癥。由于細菌為正常細菌，所以會反復且無休止的引起慢性炎癥，于是潰瘍性結腸炎逐漸發展。