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腎盂癌的發生是復雜、多因素、多步驟的病理變化過程，既有內在的遺傳因素，又有外在的環境因素，較為明顯的兩大致病危險因素是吸煙和長期接觸工業化學產品，如染料、皮革、油漆等；腎盂長期受到慢性刺激，如炎癥和結石，有時可以誘發腎盂鱗狀上皮癌和腺癌；其他可能的致病因素還包括濫用含非那西丁的止痛藥，長期飲用砷含量高的水和氯消毒水、染發，大量攝入脂肪、膽固醇、油煎食物和紅肉也可能增加腎盂癌的發病危險。