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長期規律服用替比夫定片治療可以發生耐藥，且耐藥率較高。耐藥不僅可以使已取得的治療效果喪失，還可以導致肝臟疾病發生迅速惡化，使疾病進展。由于乙肝病毒高復制率、低保衛性的特點，本身會出現病毒突變，在藥物治療的壓力下，病毒會根據藥物的作用靶點、藥代動力學特點，自身篩選出具有耐藥基因和耐藥通路的病毒珠進行復制，在經肝內環境適應后，最終有大量的耐藥病毒株復制。目前研究顯示，使用替比夫定片治療52周后，患者耐藥率為5%，臨床耐藥監測主要包括乙肝病毒載量，以及肝臟生化學指標。部分醫院也開展耐藥基因的檢測，為降低患者耐藥率，提高患者治療效果，建議患者初始治療時，首選耐藥屏障較高的恩替卡韋、替諾福韋以及替諾福韋酯，服用該藥后及時進行相關病毒學檢測，如果發生耐藥，要換用其他藥物。研究顯示，我國高達40%的乙肝病毒耐藥與藥物不相關，而與患者的依從性相關。患者長期服用抗病毒藥物，缺乏相關知識，近半數患者檢測不到乙肝病毒后自行停藥，導致患者出現耐藥，甚至更嚴重時出現急性肝衰竭的發生。因此患者在服用抗病藥物時，應該規律、按時、長期服用，是否停藥應該聽從醫生的建議。