治前列腺癌的藥：

　　LHRH-a：

　　在美國,前列腺癌發(fā)病率占男性腫瘤第一位,死亡率占第三位。據(jù)估計,在美國2004年有20900例患者死于前列腺癌。在中國,隨著生活水平的不斷改善、人口壽命的延長、診斷水平的提高,前列腺癌的發(fā)病率也顯著升高。

　　1941年,Huggins等首先發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)移性前列腺癌患者手術(shù)去勢或服用大劑量雌激素后有明顯的治療效果,Huggins還進(jìn)一步闡明了前列腺的雄激素依賴性,因此獲得了諾貝爾獎。此后數(shù)十年,睪丸切除和服用大劑量雌激素一直是內(nèi)分泌治療前列腺癌的金標(biāo)準(zhǔn)。盡管這種治療只能阻斷來源于睪丸的睪酮,但仍有報告稱,60%~70%的患者病情可得到有效控制。然而,嚴(yán)重的心血管不良反應(yīng),限制了大劑量雌激素的臨床應(yīng)用;對患者心理、生理的雙重打擊和手術(shù)后的不可逆性也影響了睪丸切除手術(shù)的廣泛應(yīng)用。

　　1971年Schally等首先闡明了下丘腦分泌的促性腺激素釋放激素(GnRH)的化學(xué)結(jié)構(gòu)。隨后,一系列研究明確了GnRH與促黃體生成素(LH)、卵泡刺激素(FSH)、睪酮(T)、雌二醇(E2)、泌乳素(PRL)等的關(guān)系。4年后,人工合成的、生物效能是天然LHRH 100余倍的LHRH-類似物(LHRH-a)開始用于不孕癥的治療,并且早期的大量工作都集中在這一領(lǐng)域。

　　1977年Auclair等偶然發(fā)現(xiàn)成年大鼠接受LHRH-a治療幾天后出現(xiàn)血清睪酮下降,前列腺腹側(cè)、精囊腺和睪丸體積減小。然而,當(dāng)時的預(yù)期結(jié)果是希望LHRH-a使精囊腺和前列腺體積增大,這種預(yù)期與實際結(jié)果間的矛盾困擾了研究者很長一段時間。

　　1979年在加拿大Laval大學(xué)臨床醫(yī)療中心,Labrie等首先應(yīng)用LHRH-a治療晚期前列腺癌,獲得了去勢效果。此后越來越多的患者開始接受LHRH-a治療,通過對11項應(yīng)用LHRH-a治療前列腺癌的臨床試驗與17項行手術(shù)去勢治療前列腺癌的臨床試驗結(jié)果比較發(fā)現(xiàn),二種治療方法在緩解率和生存率上沒有顯著差異。隨著人工合成LHRH-a藥物的不斷改進(jìn)和推廣,藥物去勢在全球已得到迅速而廣泛的應(yīng)用。在歐美等發(fā)達(dá)國家,有78%的患者選擇藥物去勢。截至2001年,LHRH-a的市場銷售額已達(dá)到30億美元。

　　由于LHRH-a的半衰期較短,早期多采用經(jīng)鼻腔每天給藥,此后將這種藥物與乳酸聚合物耦聯(lián)制成緩釋劑后,可以每月給藥1次,甚至每3個月注射1次長效制劑即可。目前,臨床常用的LHRH-a類藥物有戈舍瑞林3.6 mg(諾雷得)、亮丙瑞林3.75 mg和曲普瑞林3.75 mg,3種劑型有體內(nèi)置入式和微膠囊兩種,其釋放量平穩(wěn),可持續(xù)作用28~30天。

　　LHRH-a與手術(shù)去勢最大的不同是首劑注射2周內(nèi)會出現(xiàn)LH和睪酮的一過性升高,但3周后因為垂體水平LHRH受體 “下調(diào)”,即可使血清睪酮達(dá)到去勢水平。由于在LHRH-a治療的前2周睪酮水平升高,會使患者癥狀加重,酸性磷酸酶(PAP)水平也隨之升高,嚴(yán)重者可因脊髓壓迫而死亡(Flare Phenomenon),因此在治療早期應(yīng)仔細(xì)監(jiān)測患者病情,最好在LHRH-a治療前1周或治療的同時加用比卡魯胺、氟他胺等抗雄激素藥物,以預(yù)防生化指標(biāo)和臨床癥狀的反彈,尤其是有嚴(yán)重轉(zhuǎn)移的前列腺癌患者。

　　在廣泛用于治療前列腺癌的LHRH-a類藥物中,以戈舍瑞林為例,大量的數(shù)據(jù)表明,與睪丸切除術(shù)相比,患者在總生存率、癥狀緩解率、客觀反應(yīng)率和治療失敗時間等方面基本等效;但二者相比,藥物去勢治療具有以下優(yōu)點:有明顯的患者選擇優(yōu)勢、可逆、心理和生理的微創(chuàng)性、可長期或間歇使用、明顯提高生活質(zhì)量。

　　由于人體前列腺中95%的睪酮來源于睪丸,但去勢后前列腺中雙氫睪酮(DHT)的濃度只減少了60%,還有40%來自腎上腺。為了阻斷腎上腺來源的雄激素,提出了去勢+雄激素受體拮抗劑全雄阻斷(MAB)的概念。大量的臨床資料薈萃分析發(fā)現(xiàn),全雄阻斷可以提高患者的生存率和客觀緩解率。

　　對局限性或局部晚期前列腺癌患者,放射治療和根治術(shù)后的輔助內(nèi)分泌治療可以明顯改善患者的總生存率。Bolla等報告了對415例T3期前列腺癌患者的隨機(jī)研究結(jié)果:單獨采用放療組的5年生存率為62%,而放療+戈舍瑞林組5年生存率為79%;單純放療組5年無病生存率為40%,放療+戈舍瑞林組為75%;單純放療組5年局部病變控制率為79%,放療+戈舍瑞林組為97%。上述研究結(jié)果說明,早期前列腺癌患者在開始放療的同時聯(lián)合應(yīng)用戈舍瑞林輔助治療,可顯著改善患者的總生存率、無病生存率和局部病變控制率。

　　Messing等在一項前瞻性隨機(jī)研究中,將98例接受根治性前列腺切除術(shù)+盆腔淋巴清掃治療,并發(fā)現(xiàn)有淋巴轉(zhuǎn)移的患者隨機(jī)分組,中位隨訪時間7.1年,結(jié)果發(fā)現(xiàn),立即接受激素治療組的總生存率為85%,而等疾病復(fù)發(fā)后再接受激素治療組的總生存率僅為65%。

　　一些治療中心采用了前列腺癌根治術(shù)加放療前的新輔助內(nèi)分泌治療。結(jié)果顯示,該療法對患者總生存率的改善不是很明顯,但在縮小前列腺體積和降低手術(shù)切緣陽性率方面有顯著療效。

　　新輔助治療一般采用LHRH-a+抗雄藥物的全雄阻斷法,建議連續(xù)治療3個月或3個月以上。Pilepich等將456例局部晚期前列腺癌患者隨機(jī)分成兩組,中位隨訪時間6.7年,結(jié)果顯示,新輔助治療組(戈舍瑞林+氟他胺+放療)與單純放療組相比,可顯著延長患者的無病生存率(P=0.004)和局部控制率(P=0.016)。

　　為了降低LHRH-a類藥物治療的副作用并提高療效,人們對GnRH拮抗劑的研究也有了較大進(jìn)展。第一個GnRH拮抗劑類藥物abarelix,已于2003年被美國FDA批準(zhǔn)用于臨床。Abarelix與垂體GnRH受體結(jié)合,直接抑制LH和FSH的釋放,導(dǎo)致血清睪酮迅速降低到去勢水平,因此不存在血清睪酮的一過性升高和患者病情加重的所謂“Flare 現(xiàn)象”。

　　Wong等為36例 cT1-cT3期前列腺癌患者皮下注射abarelix 50 μg/(kg·d)。研究結(jié)果提示,在第15天時血清睪酮、DHT、FSH和LH的濃度分別下降94.2%、88.7%、79.7%和82.8%;在28天時前列腺特異性抗原(PSA)水平平均下降了52.5%。

　　2001年,Mcleod等進(jìn)行的Ⅲ期臨床研究表明,180例前列腺癌患者接受abarelix治療,89例接受亮丙瑞林治療作為對照組。結(jié)果顯示,開始治療的前8天,abarelix治療組無一例患者發(fā)生血清睪酮水平的一過性升高,而亮丙瑞林治療組為82%;在治療第8天時,abarelix組血清睪酮達(dá)去勢水平者為72%,亮丙瑞林組為0%;在第29天時,abarelix組可維持去勢水平者為93%,亮丙瑞林組為98%。

　　Abarelix未發(fā)現(xiàn)有致癌和致畸作用,無致死病例報告,其不良反應(yīng)與LHRH-a去勢治療后相似。第二代GnRH拮抗劑的最主要問題是過敏反應(yīng),而第三代拮抗劑已經(jīng)減輕了過敏反應(yīng)的發(fā)生率。FDA推薦abarelix主要用于晚期前列腺癌的姑息治療,同時患者也必須滿足以下3個條件:①不適合應(yīng)用LHRH-a類藥物;②拒絕手術(shù)去勢治療;③患者存在以下情況之一:與腫瘤轉(zhuǎn)移相關(guān)的神經(jīng)壓迫危險、腫瘤所致的膀胱和輸尿管出口梗阻、骨轉(zhuǎn)移引起的嚴(yán)重骨痛。

　　前列腺癌的藥物去勢已越來越受到患者的青睞,尤其是LHRH-a類藥物。但當(dāng)腫瘤進(jìn)展為非激素依賴性時,LHRH-a的療效不甚理想,還需要我們在這一領(lǐng)域進(jìn)行更多的研究。

　　維生素E：

　　美國的研究員發(fā)現(xiàn)，維生素E能干擾前列腺癌細(xì)胞產(chǎn)生特異性前列腺抗原和雄性激素受體的能力。當(dāng)前列腺癌細(xì)胞被暴露于維生素E中，特異性前列腺抗原水平會下降90%，顯示癌細(xì)胞的生長被抑制。另外，癌細(xì)胞的數(shù)目減少了25%~50%。這一研究支持過去的研究發(fā)現(xiàn)，就是服用維生素E補(bǔ)充劑的男性，前列腺癌的發(fā)病率能下降三分一。

　　目前許多治療前列腺癌的藥物都有抑制睪丸激素的副作用，對男性健康有很大的影響，而維生素E卻能特異性是攻擊致癌細(xì)胞，所以這一研究結(jié)果有助開發(fā)預(yù)防前列腺癌的新藥。但研究員強(qiáng)調(diào)，不同形式的維生素E有不同的效果，因此，在真正做出服用維生素E預(yù)防前列腺癌的建議前，還需要對維生素E的藥理過程做更深入的研究。

　　degarelix注射劑

　　Degarelix屬于促性腺激素釋放激素(GnRH)受體抑制劑。該藥通過抑制睪酮分泌,延緩前列腺癌的生長和發(fā)展。通常激素治療會引起一過性睪酮分泌增加,可導(dǎo)致瘤體增大,degarelix則不會引起患者睪酮水平一過性升高。

　　前列腺癌治療常用中藥:

　　1.前列腺癌原發(fā)癌灶抑制、癥狀控制藥物：鴉膽子油口服液 西黃丸 參丹散結(jié)膠囊

　　2.前列腺癌擴(kuò)散轉(zhuǎn)移治療藥物：復(fù)方斑蝥膠囊 消癌平片 珍香膠囊

　　3.前列腺癌放化療輔助藥：貞芪扶正顆粒 貞芪扶正膠囊 參芪十一味顆粒

　　4.前列腺癌癌性疼痛控制藥：蟾烏巴布膏 雪蓮貼而舒 雪蓮艾必克 復(fù)方蟾酥膏 阿魏化痞膏