早在1941年，Huggins和Hodges發(fā)現(xiàn)了手術(shù)去勢(shì)和雌激素可延緩轉(zhuǎn)移性前列腺癌的進(jìn)展，并首次證實(shí)了前列腺癌對(duì)雄激素去除的反應(yīng)性。前列腺細(xì)胞在無(wú)雄激素刺激的狀況下將會(huì)發(fā)生調(diào)亡。任何抑制雄激素活性的治療均可被稱為雄激素去除治療。雄激素去除主要通過(guò)以下策略：1.抑制睪酮分泌：手術(shù)去勢(shì)或藥物去勢(shì)(黃體生成素釋放激素類似物，LHRH-A);2.阻斷雄激素與受體結(jié)合：應(yīng)用抗雄激素藥物競(jìng)爭(zhēng)性封閉雄激素與前列腺細(xì)胞雄激素受體的結(jié)合。兩者聯(lián)合應(yīng)用可達(dá)到最大限度雄激素阻斷的目的。其他策略包括抑制腎上腺來(lái)源雄激素的合成，以及抑制睪酮轉(zhuǎn)化為雙氫睪酮等。

　　內(nèi)分泌治療的目的是降低體內(nèi)雄激素濃度、抑制腎上腺來(lái)源雄激素的合成、抑制睪酮轉(zhuǎn)化為雙氫睪酮、或阻斷雄激素與其受體的結(jié)合，以抑制或控制前列腺癌細(xì)胞的生長(zhǎng)。

　　內(nèi)分泌治療的方法包括：①去勢(shì);②最大限度雄激素阻斷;③間歇內(nèi)分泌治療;④根治性治療前新輔助內(nèi)分泌治療;⑤輔助內(nèi)分泌治療。

　　1.適應(yīng)癥

　　1). 晚期前列腺癌，包括N1和M1期(去勢(shì)、最大限度雄激素阻斷、間歇內(nèi)分泌治療)。

　　2). 局限性早期或晚期前列腺癌，但無(wú)法行根治性前列腺切除或放射治療(去勢(shì)、最大限度雄激素阻斷、間歇內(nèi)分泌治療)。

　　3). 根治性前列腺切除術(shù)或根治性放療前的新輔助內(nèi)分泌治療(去勢(shì)、最大限度雄激素阻斷)。

　　4). 配合放射治療的輔助內(nèi)分泌治療(去勢(shì)、最大限度雄激素阻斷)。

　　5). 治愈性治療后局部復(fù)發(fā)，但無(wú)法再行局部治療(去勢(shì)、最大限度雄激素阻斷、間歇內(nèi)分泌治療)。

　　6). 治愈性治療后遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移(去勢(shì)、最大限度雄激素阻斷、間歇內(nèi)分泌治療)。

　　7). 間斷性內(nèi)分泌治療(去勢(shì)、最大限度雄激素阻斷)。

　　8). 雄激素非依賴期的雄激素持續(xù)抑制(去勢(shì))。

　　2.去勢(shì)治療(Castration)

　　1). 手術(shù)去勢(shì)

　　手術(shù)去勢(shì)可使睪酮迅速且持續(xù)下降至極低水平(去勢(shì)水平)。主要的不良反應(yīng)是對(duì)患者的心理影響。

　　2). 藥物去勢(shì)

　　黃體生成素釋放激素類似物(LHRH-a)是人工合成的黃體生成素釋放激素，已上市的制品有：亮丙瑞林(Leuprorelin)、戈舍瑞林(goserelin)、曲普瑞林(triptorelin)。緩釋劑型為1-、2-、3-或6-個(gè)月注射一次。其作用機(jī)制為作用于下丘腦-垂體-性腺軸，通過(guò)反饋性抑制，使睪酮達(dá)到去勢(shì)水平。在注射LHRH-a后，睪酮逐漸升高，在1周時(shí)達(dá)到最高點(diǎn)(睪酮一過(guò)性升高)，然后逐漸下降，至3-4周時(shí)可達(dá)到去勢(shì)水平，但有10%的患者睪酮不能達(dá)到去勢(shì)水平[3]。LHRH-a已成為雄激素去除的“標(biāo)準(zhǔn)治療”方法。

　　由于初次注射LHRH-a時(shí)有睪酮一過(guò)性升高，故應(yīng)在注射當(dāng)日開始給予抗雄激素藥物兩周，以對(duì)抗睪酮一過(guò)性升高所導(dǎo)致的病情加劇(Flare-up)。對(duì)于已有骨轉(zhuǎn)移脊髓壓迫的患者，應(yīng)慎用LHRH-a，可選擇迅速降低睪酮水平的手術(shù)去勢(shì)。

　　3). 雌激素

　　雌激素作用于前列腺的機(jī)制包括：下調(diào)LHRH的分泌，抑制雄激素活性，直接抑制睪丸Leydig細(xì)胞功能，以及對(duì)前列腺細(xì)胞的直接毒性。

　　最常見的雌激素是乙烯雌酚。口服乙烯雌酚1-、3-、或5mg/天，可以達(dá)到與去勢(shì)相同的效果，但心血管方面的不良反應(yīng)明顯增加。盡管應(yīng)用小劑量乙烯雌酚(如1mg/天)，且同時(shí)應(yīng)用低劑量華法令(1mg/天)，或低劑量阿司匹林(75-100mg/天)預(yù)防，心血管方面的不良反應(yīng)仍較高。雌激素是經(jīng)典的內(nèi)分泌治療方法之一。

　　手術(shù)去勢(shì)、藥物去勢(shì)或雌激素治療，患者腫瘤相關(guān)的生存率、無(wú)進(jìn)展生存率基本相同。

　　3.最大限度雄激素阻斷(Maximal Androgen Blockade, MAB)

　　1). 目的：應(yīng)用手術(shù)或藥物治療，同時(shí)去除或阻斷睪丸來(lái)源和腎上腺來(lái)源的雄激素。

　　2). 方法：常用的方法為去勢(shì)加抗雄激素藥物。抗雄激素藥物主要有兩大類：一類是類固醇類藥物，其代表為醋酸甲地孕酮;另一類是非類固醇藥物，主要有比卡魯胺(Bicalutamide)和氟他胺(Flutamide)。

　　3). 結(jié)果：合用非類固醇類抗雄激素藥物的雄激素MAB方法，與單純?nèi)��?shì)相比可延長(zhǎng)總生存期3-6個(gè)月，平均5年生存率提高2.9%，對(duì)于局限性前列腺癌，應(yīng)用MAB療法時(shí)間越長(zhǎng)，PSA復(fù)發(fā)率越低。而合用比卡魯胺的MAB療法，相對(duì)于單獨(dú)去勢(shì)可使死亡風(fēng)險(xiǎn)降低20%, 并可相應(yīng)延長(zhǎng)無(wú)進(jìn)展生存期[9]。

　　4.根治術(shù)前新輔助內(nèi)分泌治療(Neoadjuvant Hormonal Therapy, NHT)

　　1). 目的：前列腺癌患者，在根治性前列腺切除術(shù)前，進(jìn)行一定時(shí)間的內(nèi)分泌治療，以減少腫瘤體積、降低臨床分期、降低前列腺切緣腫瘤陽(yáng)性率，進(jìn)而延長(zhǎng)生存率。

　　2). 方法：采用LHRH-a和抗雄激素的最大限度雄激素阻斷(MAB)療法，也可單用LHRH-a、抗雄激素藥物或雌二醇氮芥，但MAB方法療效更為可靠。時(shí)間 3-9個(gè)月。

　　3). 結(jié)果：新輔助治療可能降低臨床分期，可以降低前列腺切緣腫瘤的陽(yáng)性率，減少局部復(fù)發(fā)率，長(zhǎng)于3個(gè)月的治療可以延長(zhǎng)無(wú)PSA復(fù)發(fā)的存活期，而對(duì)總存活期的作用需更長(zhǎng)時(shí)間的隨訪。新輔助治療不能降低淋巴結(jié)和精囊的浸潤(rùn)。

　　5.前列腺癌間歇內(nèi)分泌治療(Intermittent Hormonal Therapy, IHT)

　　在雄激素缺如或低水平狀態(tài)下，能夠存活的前列腺癌細(xì)胞通過(guò)補(bǔ)充的雄激素獲得抗凋亡潛能而繼續(xù)生長(zhǎng)，從而延長(zhǎng)進(jìn)展到非激素依賴的時(shí)間。IHT的優(yōu)點(diǎn)包括提高患者生活質(zhì)量，可能延長(zhǎng)雄激素依賴時(shí)間，可能有生存優(yōu)勢(shì)，并降低治療成本)。IHT的臨床研究表明在脫離治療期間患者生活質(zhì)量明顯提高，如性欲恢復(fù)等。可使腫瘤細(xì)胞對(duì)雄激素依賴時(shí)間延長(zhǎng)，而對(duì)病變進(jìn)展或生存時(shí)間無(wú)大的負(fù)面影響。在治療間歇期，并非所有的患者血清睪酮水平均能恢復(fù)正常。IHT更適于局限性病灶及經(jīng)過(guò)治療局部復(fù)發(fā)者。