一、導言

　　風濕熱是全球兒童和青少年后天獲得性心臟病的最重要的原因。風濕熱由A組β溶血性鏈球菌（GAS）感染咽喉部所致，潛伏期大約三周，是主要累及心臟、關節和中樞神經系統的炎癥過程。在病理上表現為膠原纖維和結締組織基質的破壞（纖維蛋白樣降解），因此風濕熱屬于結締組織疾病或膠原血管疾病。風濕熱的主要危害是對患者的心臟瓣膜產生永久性損害，并造成嚴重血流動力學紊亂，導致心力衰竭或栓塞現象，使年輕人的發病率和死亡率明顯增加。

　　關于風濕熱的一級和二級預防及急性期的治療的文章很多，風濕熱的一級預防是指治療A組β鏈球菌感染所致的咽炎，這方面的臨床隨機對照試驗得到的證據最為充分有力。幾乎沒有風濕熱二級預防的隨機試驗。有關風濕熱急性期治療方面的大部分文章來自于觀察性研究，隨機試驗極少。

    二、流行病學

　　自本世紀以來，發達國家在本世紀風濕熱的發病率顯著下降。例如，二十世紀初美國風濕熱發病率為100/10萬，1935～1960年間為45-65/10萬，而目前發病率估計大約為2/10萬。風濕熱發病率的降低先于抗生素的應用，反映了社會經濟水平提高、人類居住條件和醫療條件的改善。當前美國和日本的風濕熱發病率為0.6～0.7‰，而在一些發展中國家，如非洲、亞洲和南美，其發病率仍高達15-21‰，已有報道發達國家與發展中國家在風濕熱發病率方面存在顯著差異。例如，一項對南非Soweto 市12050名在校兒童的調查結果顯示，該地區兒童風濕性心臟病的高峰發病率為19.2‰

　　A組β溶血性鏈球菌（GAS）咽炎與風濕熱為因果關系，兩種疾病的流行病學特征相似，首次感染的年齡均為6-15歲，而且，在GAS多發的環境中（如在居住條件擁擠的人群中），風濕熱的發病危險性最高。

    三、發病機制

　　臨床流行病學及免疫學的資料已證實，未經治療的GAS咽炎是風濕熱的病因。但迄今仍不清楚急性風濕熱及風濕性心臟病發病的確切機制，所以對該疾病的治療仍非常棘手。尤其是存在以下不易解釋的現象：

    1．對GAS咽炎的易感性存在個體差異。

    2．有癥狀GAS咽炎的轉歸存在個體差異。

    3．GAS咽炎后急性風濕熱的轉歸也存在個體差異。

    4．風濕熱的急性期后，心臟炎和慢性風濕性心臟病的轉歸也存在個體差異。

    5．無明確急性風濕熱病史的患者，其慢性風濕性心臟病的轉歸不詳。

　　皮膚鏈球菌感染（膿皰癥）一般不會引起風濕熱，盡管應用有效的抗生素可以完全消除患者發生風濕熱的危險性，但接近3%的未經治療的流行性GAS咽炎病人仍有可能發展為風濕熱。令人擔憂的是，在進展為風濕熱的病人中，有多達1/3的病人實際是無癥狀GAS感染。最近有一次風濕熱暴發流行，據調查58%的患者否認有先兆感染癥狀，及時診斷和治療GAS咽炎是風濕熱一級預防的關鍵，故這種無癥狀GAS咽炎病人越多則對預防越不利。

　　鏈球菌的毒力與其細胞壁上M蛋白的血清型有關。M蛋白是鏈球菌重要的表面抗原，它與人類心臟組織之間存在共同抗原，特別是心肌纖維膜蛋白及心肌肌球蛋白。一旦M蛋白發生變異，細菌毒力也會改變，在既往風濕熱發病率低的地區易出現一過性暴發流行。GAS咽炎康復期免疫反應的程度及細菌的存活時間也會影響風濕熱發病的危險性。

　　此外，影響風濕熱發病危險性的因素還有許多。如：既往罹患過風濕熱的患者，其再患病率大約為50%；大約99%的風濕熱患者的體內存在一種特異性B細胞同種抗原，而正常對照組只有14%；某些HLA抗原似乎與風濕熱發病危險性增加有關，在世界范圍內大約有60%的風濕熱病人存在HLA-DR3、DR4、DR7、DRW53或DQW2。這些遺傳標志反映了患者患風濕熱的危險性增加，對識別需要預防GAS感染的病人時有一定的作用，但這些遺傳標志基因出現的頻率很低，短期內的預測作用不大。

    四 診斷依據

　　風濕熱的臨床、實驗室及其它測試指標的特異性都不高，因此風濕熱的診斷需要臨床綜合分析。最初的診斷標準是1944年T.Duckett Johes提出的，后來青年心血管疾病理事會下屬的風濕熱、心內膜炎和川畸病委員會（美國心臟協會）對該標準進行了修訂，修訂后的標準強調了診斷初發風濕熱的重要性。但當時沒有考慮到風濕熱的復發，因此該標準不適用于診斷復發性風濕熱。診斷風濕熱必須要有GAS感染的證據，通過咽拭子培養和檢測抗鏈球菌抗體滴度可以判定患者是否存在GAS感染，常用的兩種抗鏈球菌抗體是抗鏈球菌溶血素O（ASO）和抗鏈球菌脫氧核糖核酸酶B（抗DNase B），但確診為急性風濕熱的病人中只有11%的咽拭子培養的結果為陽性。在此前提下，確立風濕熱的診斷需要兩條主要標準（心臟炎、舞蹈病、多關節炎、環形紅斑、皮下結節）或一條主要標準加兩條次要標準（發熱、關節痛、血沉加快、C反應蛋白增高、PR間期延長的心電圖表現）。

    五 預防

　　美國心臟學會最近發布了預防風濕熱的推薦指南，涉及了初發風濕熱的預防（一級預防）和風濕熱復發的預防（二級預防）兩個方面。在風濕熱的一級預防方面，該指南認為改善社會經濟因素要比醫療因素起的作用更大，要最終消滅風濕熱，僅僅應用抗生素預防是遠遠不夠的，還要依靠住房條件以及城市各個方面的全面發展。

    （一） 一級預防

　　及時發現和有效治療GAS咽炎是預防初發風濕熱的關鍵。盡管有資料表明，GAS咽部感染9天內開始治療就能夠預防風濕熱的發生，但盡早治療可降低風濕熱的發病率，縮短傳染期。

　　應用青霉素可治療GAS咽炎，并可預防大多數風濕熱發作，有關這方面的報道最早出現在1950年。在以后的40年中，人們將注意力逐漸集中在GAS咽炎的準確診斷和治療上。治療風濕熱最常用的方案是單劑肌注芐星青霉素G（benzathine），用這種方法治療的患者順從性較好，但病人感覺較為痛苦，還有可能引起過敏反應。口服青霉素治療是另一選擇，至今還在應用。但問題是10天的療程較長，患者的順從性不高，在順從性方面比較起來，單劑肌注芐星青霉素G更可靠（體重>27kg者用量為120萬μ，體重<27kg者用量為60萬μ）。

　　口服青霉素治療的最佳療程是10天，這在早期的研究中已經確定，最近又得到了進一步的證實。療程短于10天會顯著降低藥物的殺菌作用，長于10天也不會增加療效。

　　許多試驗證實（見表1.1）應用青霉素治療兒童風濕熱的推薦劑量為250mg 每日兩次或三次，在這些試驗中，應用250mg青霉素每日兩次、三次和四次的患者風濕熱治愈率相等。有一項隨機對照研究顯示應用750mg青霉素每日一次的治愈率明顯低于250mg 每日三次的治愈率。應用青霉素治療成年人風濕熱的最佳劑量如何，目前還沒有證據，推薦用法是500mg 兩次或三次。

    表1.1 　　治療鏈球菌咽炎，各種青霉素劑量用法的治愈率

　　　　　　　　藥劑/劑量 　　　　　　　　　　　　　　　　　　細菌學治愈率（%）

    Gerber等（1985） 青霉素V 250mgBid×10天青霉素V 250mgTid×10天 　　8271．5

    Gerber等（1989） 青霉素V 750mgQd×10天青霉素V 250mgTid×10天 　　7892

    Vann & Harris(1972) 青霉素G K+鹽 8萬μBid×10天 　　　　　　　　　　　88

    Spitzer & Harris(1977) 青霉素V 500mgBid×10天青霉素V 250mgTid×10天 　　8384

　　在過去的十年中，有許多研究比較了青霉素V鉀片與其它各種抗生素（主要為頭孢菌素和大環內酯類）治療咽部感染的效果。有些研究認為青霉素治療的失敗率較高，可能高達38%左右，但Markowitz等的研究徹底澄清這種認識。該研究比較了1953-1979和1980-1993兩個階段之間青霉素治療的失敗率，在有GAS血清型的近2800例病人中，治療失敗率波動于10.5%～17%之間，兩個時間段之間無顯著性差異。因此，治療失敗率的增加可能是由于個體研究設計不合理造成的。

　　有一項薈萃分析共總結了19個隨機對照試驗，結果顯示，頭孢菌素治療GAS咽炎與口服青霉素的10天療法相比，其細菌學上的治愈率有所增加，頭孢菌素的細菌學治愈率為92%，而青霉素為84%，其差別在統計學上有顯著性意義，二者相應的臨床治愈率分別為95%和89%，相當于每12-13例應用青霉素治療的患者會有1例治療失敗，需要用頭孢菌素治療，咽拭子培養結果作為治療后GAS存在與否的判定標準。有人認為這是因為頭孢菌素對存在于咽部菌群中的產青霉素酶的厭氧菌和葡萄球菌有抵抗作用。

　　最近一項多中心對照研究，比較了口服Cefibuten懸液（9mg/kg/d，一次服入）與口服青霉素V（25mg/kg/d，分3次口服）的療效，療程均為10天。結果顯示，二者細菌學治愈率分別為91%和80%，臨床治愈率分別為97%和89%。已經有資料表明，選擇頭孢菌素治療GAS咽炎顯效的療程較短（4-5天），但是當前的指南并未推薦這一方案應用于臨床，認為尚需進一步研究。許多臨床對照試驗的結果均說明，與青霉素相比，頭孢菌素的優勢有統計學意義。但目前還需進一步研究證明這種優勢是否會使流行地區的病人受益，因為這兩種藥物在治療費用上存在巨大的差別，而在發展中國家醫療衛生資源短缺，經濟上不發達，限制了頭孢菌素的使用，根據以往的經驗，用青霉素治療風濕熱的各個方面都已經很成熟，雖然療效較頭孢菌素稍差，但只要保證病人的順從性，費用效益比很好。

　　若患者對青霉素過敏，應選用紅霉素治療，二者的治愈率相同。紅霉素estolate的推薦劑量為20-40mg/kg/d，一天2-4次；紅霉素ethylsuecinate的推薦劑量為40mg/kg/d，一天2-4次，均需連續服用10天，紅霉素estolate的療效優于紅霉素ethylsuecinate，并且胃腸道副作用較少。已經有某些地區報道有耐紅霉素的GAS菌株。

　　青霉素已經受了長時間的考驗，費用效益比最佳，對青霉素無過敏的病人應首選青霉素V治療。

　　選用適當的抗生素治療兒童GAS咽炎，臨床效果在24小時內會非常明顯。絕大多數兒童在治療的第1或第2天內咽拭子培養轉為陰性。治療結束后，若癥狀持續存在或復發，或者病人存在復發的危險性，需復查咽拭子培養。如果咽拭子培養陽性，病人還有癥狀，則需接受第2個療程抗生素治療，最好選用另一種抗生素（氨芐青霉素、clavulahate 頭孢菌素等、克林霉素、或青霉素+利福平）。與肌注芐星青霉素G治療相比，口服青霉素治療GAS的失敗率較高。咽拭子培養陽性的無癥狀的病人，常為慢性GAS攜帶者，治療對象僅限于既往患過風濕熱者或有風濕熱家族史者。

    （二） 二級預防

　　首次發作風濕熱之后，患者的再發危險性很高，將會再次加重心臟損害，需要繼續應用抗生素預防。無癥狀GAS感染也可觸發風濕熱復發，而且既使是最佳的GAS治療也不會有效地預防風濕熱復發。

　　預防用藥的時間應當個體化，應考慮患者的社會經濟條件和再次感染GAS的危險性。患者一旦罹患心臟炎，無論有無瓣膜受累，其復發的危險性均較高，需要持續預防用藥直至成年，甚至有可能需終生預防。若心臟瓣膜受累，用藥時間需至少堅持到最后一次風濕熱發作后10年，或至少到40歲，那些未患風濕性心臟炎的患者，需預防用藥到21歲或最后一次發作后5年。

　　選擇預防風濕熱所用的藥物時，應適當考慮病人對藥物的順從性，能否長期堅持用藥。因患者對肌注青霉素的順從性較好，雖然有一定痛苦，在多數情況下仍推薦這種治療，推薦劑量為每3～4周120萬μ，有一項研究對照比較了不同間隔時間給藥對疾病的預防效果，結果發現間隔3周組（n=90）的效果明顯優于間隔4周組（n=63）。間隔3周組中僅有一例由于順從性較差而放棄，而間隔4周組中有5例為預防無效。在一項平均隨訪時間為6.4年（1～12年）的長期隨訪研究中，249例病人被隨機分為間隔3周組和間隔4周組，研究結果也支持間隔3周方案更可取（其預防失敗率分別為0.25%和1.29%）。測定血清中青霉素的藥物濃度也顯示了間隔4周組在兩次用藥期間濃度較低。因此，每4周注射一次的預防方案只適用于復發危險性很低的患者。

　　有些患者對口服藥物的順從性較好，但其效果仍不及肌注芐星青霉素G。口服藥物推薦青霉素V，兒童和成人的劑量都是250mg每日兩次。目前未見有用其它種類的青霉素、大環內酯類或頭孢菌素類抗生素用于風濕熱二級預防的報道。然而，紅霉素可以作為那些對青霉素過敏患者的替代預防藥物，推薦劑量為250mg每日兩次。

　　已植入人工瓣膜和/或有心房顫動，需接受華法林抗凝治療的患者，必須選用口服藥物進行預防。因為肌注青霉素會有形成血腫的危險，尤其是那些存在基礎疾病、身體虛弱的患者。

    六 急性期的治療

　　風濕熱急性期治療的目的是：（1）抑制炎癥過程，最大限度地減輕心臟和關節的損害；（2）消除咽部GAS感染；（3）緩解癥狀。

　　為了減輕關節的疼痛，應提倡患者在急性期臥床休息。臥床休息的時間應當個體化，一般在發熱消退后，急性期反應物趨于正常時便可以活動，但早期應避免過度勞累，特別是有心臟炎的病人。

　　在風濕熱急性期，咽拭子培養GAS的陽性率很低，但仍應采納10天療程的青霉素V（或青霉素過敏患者用紅霉素）治療方案。這是一個安全性尚未證實的常規治療。之后，應繼續前文所述的二級預防。

　　應用抗炎藥物有兩種選擇，水楊酸鹽和腎上腺皮質激素。最近，有一項薈萃分析對比較這兩種藥物的許多試驗進行了回顧，共分析了自1949年以來的130篇文章。其中有5項（表1.2）研究完全符合薈萃（META）分析的標準（標準在以下列出），其余有11項是隨機研究。

    薈萃分析的標準如下：

    （1）完全符合Johes標準的病例

    （2）完全隨機將病例分為接受水楊酸治療組和接受腎上腺皮質激素治療組。

    （3）各項研究間的病例沒有重疊

    （4）至少隨訪一年，評價心尖區收縮期雜音以了解心臟炎造成的心臟器質性損害。

    表1.2 風濕熱急性期治療的隨機試驗

參考病例數	藥物名稱/劑量	一年內出心尖區雜音的機率（%）
風濕熱聯合研究組（1960）57	潑尼松（強的松）60mg/d×21天然后逐漸減量 對 阿司匹林 50mg/Ib/d×9周然后漸減量	類固醇51.1%/阿司匹林37%
風濕熱聯合會研究組（1965）73	潑尼松3mg/ Ib /d×7天然后逐漸減量 對阿司匹林 500mg/ Ib /d×6周	類固醇25.3%/阿司匹林32.1%
Dorfman等（1961） 129	氫化可的松250mg，漸減量和/或阿司匹林 60mg/ Ib /天漸減量	類固醇12.5%/阿司匹林34.4%
風濕熱工作組（1955） 497	ACTH80-120μ，漸減量 對 可的松300mg漸減量 對 阿司匹林 60mg/ Ib /d漸減量	類固醇48.6%/阿司匹林44%
Stolzer等（1965） 128	阿司匹林30-60mg/ Ib /天×6周 可的松50-300mg/d 對ACTH20-120mg/d	類固醇26.3%/阿司匹林34.6%

    幾頂研究中應用的類固醇藥物各不相同，分別為可的松、ACTH和強的松（潑尼松）

　　在這5項研究中，由風濕熱工作組所作的研究規模最大。該研究在美國與英國的505例患有風濕熱的兒童中比較了ACTH、可的松及阿司匹林的抗炎效果。結果沒有發現這三種藥物的長期療效有什么區別。盡管類固醇治療組病人心尖區收縮期雜音消失的速度較阿司匹林組為快，但在一年隨訪結果時，兩組心臟雜音出現的機率是相同的。在類固醇治療組，血沉的下降較迅速，皮下結節的消退也較快。

　　我們通過分析這五項研究發現，經過1年治療，類固醇在預防心尖區病理性收縮期雜音的進展方面，與水楊酸鹽相比沒有統計學上的顯著性差異（估計其OR為0.88。95%CI為0.53-1.46）

　　這幾項研究在兩個主要方面均不夠完善。第一個是能否用心尖區收縮期雜音的出現或持續存在來作為心臟是否受累的標準。有些人認為這種聽診標準誤差較大，一名醫生前后兩次聽診或不同醫生之間聽診都可能會有不同的結果，最好用現代的無創技術重新評價。但有些研究采用經胸二維心臟彩色多普勒超聲檢查評價了風濕熱急性期心臟受累程度，并未發現這兩種方法得出的結論有顯著性差異。另一個不完善的方面是隨訪期限。在初發急性風濕熱后的1-2年內缺乏心臟受累的臨床證據并不能保證在以后的數十年中不會出現瓣膜返流或狹窄等嚴重后遺癥。

　　我們推薦以下兩種應用抗炎藥物的方案，一是阿司匹林，100mg/kg/d，分4-5次服用；二是強的松1-2mg/kg/d。心臟嚴重受累的病人似乎對類固醇藥物反應更為敏感。

　　抗炎治療的時間長短應根據疾病的嚴重程度、是否存在心臟炎和對治療的反應來決定。無或僅有輕度心臟炎的患者，可以用水楊酸鹽治療1個月或直到臨床和試驗室證據均表明炎癥已消退為止。若患者病情較重，則需用類固醇藥物治療2-3個月，再逐漸減量直至停用。大約有5%的病人在經過6個月的抗炎治療后仍有風濕活動。在少數情況下，在抗炎藥物減量的過程中有時會出現反跳現象，需要繼續應用水楊酸鹽。

　　其它非類固醇類抗炎藥物的抗炎效果尚無充分的試驗證據，故僅用于那些對阿司匹林過敏或不耐受的患者。

　　初發風濕熱的患者若沒有得到充分治療，其風濕活動可能持續存在，并逐漸導致瓣膜返流，二尖瓣最常見。風濕活動使瓣膜功能進行性下降，最終會導致心力衰竭。根據經驗，這種患者唯一的選擇是應盡快實施外科手術治療，這樣存活率可達90%。有人認為，患者瓣膜手術后，心臟負荷減輕，有助于緩解風濕活動。

    七、結論

　　盡管我們還不完全清楚風濕熱的發病機制，但現有的證據足以指定一個指南，對這種常見病進行有效地預防和治療（表1.3）。我們必須注意，發病的患者多數來自于社會經濟條件較差和資源匱乏的地區或國家，在選擇治療方案時，必須考慮到其費用效益比，最大程度提高病人的順從性。最近有一項研究調查了降低風濕熱發病率的十年教育計劃的效果，顯示了病人對此疾病的認識程度、進行社區教育以及有效的診治方面所取得的巨大的成就。這種有計劃的社區干預使風濕熱發病率在十年中降低了78%。我們預計在其它風濕熱流行地區開展同樣的項目也會取得明顯的效果。

    表1.3 風濕熱的預防和治療指南

    一級預防 劑量 用藥途徑 持續時間

    芐星青霉素G 體重<27kg 者 60萬μ體重>27kg者120萬μ 肌注 一次

    青霉素V 兒童250mg Bid或tid成人500mg Bid 或tid 口服 10天

    紅霉素estolate 20～40mg/kg/d Bid或Tid或Qid（最大量1g/d） 口服 10天

    二級預防（預防復發）

    藥物名稱 劑量 用藥途徑

    芐星青霉素Ｇ 120萬μ每3周注射一次（低危患者每4周注射一次） 肌注

    青霉素V 250mg Bid 口服

    紅霉素 250mg Bid 口服

    風濕熱急性期的治療

    1.臥床休息

    2.水楊酸鹽100mg/kg/d分4-5次服用（心臟嚴重受累的患者，潑尼松1-2mg/kg/d）

    3.嚴重瓣膜功能不全者需接受外科手術治療，進行瓣膜修補或置換

    二級預防的時間長短應根據有無心臟炎和瓣膜受累的情況來定